新冠口服藥上架疑云待解“烏龍”開(kāi)售的阿茲夫定到底治什么？

新冠口服藥上架疑云待解

來(lái)也匆匆、去也匆匆的新冠口服藥零售事件引發(fā)關(guān)注近1天后，等來(lái)了公司的公開(kāi)回應(yīng)。

11月19日晚間，真實(shí)生物官方微信號(hào)“真實(shí)生物科技”發(fā)布消息稱(chēng)，阿茲夫定線上零售是海王星辰藥店的個(gè)例行為。海王星辰線上售賣(mài)的阿茲夫定片實(shí)為公司抗HIV-1適應(yīng)癥藥品。公司已第一時(shí)間就相關(guān)情況和海王星辰進(jìn)行溝通，要求即刻下架處理。目前海王星辰已對(duì)藥物進(jìn)行下架。

圖片來(lái)源：小程序截圖

值得注意的是，該事件引發(fā)了業(yè)內(nèi)關(guān)于新冠口服藥治療效果及零售可行性的討論。

值得注意的是，圍繞阿茲夫定上線銷(xiāo)售是否合規(guī)，其適應(yīng)癥究竟是何，是否能用于預(yù)防新冠，以及效果到底如何仍有爭(zhēng)議。

阿茲夫定是什么？

最早來(lái)源于收購(gòu) 兩獲批適應(yīng)癥均為附條件批準(zhǔn)

盡管對(duì)阿茲夫定寄予厚望，但實(shí)際上，真實(shí)生物不是阿茲夫定最早的開(kāi)發(fā)者，且其目前獲批的適應(yīng)癥均為附條件批準(zhǔn)。

阿茲夫定最初由鄭州大學(xué)開(kāi)發(fā)，2011年12月16日，真實(shí)生物創(chuàng)始人及控股股東王朝陽(yáng)控制下的北京興宇中科投資有限公司與鄭州大學(xué)訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，以收購(gòu)阿茲夫定的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。2012年，河南真實(shí)生物科技有限公司成立，2013年5月14日，興宇中科及鄭州大學(xué)進(jìn)一步訂立補(bǔ)充協(xié)議，將相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓予河南真實(shí)。

其聆訊資料顯示，阿茲夫定是一種嘧啶核苷藥物，具有廣譜抗病毒活性。阿茲夫定為HIV感染者，特別是已經(jīng)對(duì)現(xiàn)有核苷類(lèi)抗HIV藥物產(chǎn)生耐藥性的患者，提供了治療方案。由于該產(chǎn)品具有雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，阿茲夫定同時(shí)作為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及病毒感染因子抑制劑。因此，阿茲夫定可與不同機(jī)制的抗病毒藥物聯(lián)合用藥，作為多種二藥或三藥抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案中的骨干藥物發(fā)揮作用。

同時(shí)，阿茲夫定通過(guò)特異性作用于新冠病毒RdRp，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，阿茲夫定以每人每日5mg劑量對(duì)新冠肺炎輕、中、重癥患者均展現(xiàn)良好治療效果，并且在靶細(xì)胞內(nèi)的半衰期超過(guò)120個(gè)小時(shí)。

2021年7月，阿茲夫定已經(jīng)獲得附條件批準(zhǔn)與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑連用，治療高病毒載量的成年HIV感染患者。今年7月，國(guó)家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。

上述兩項(xiàng)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)均為附條件批準(zhǔn)，針對(duì)HIV感染的適應(yīng)癥，其被要求在2026年續(xù)批阿茲夫定之前，須進(jìn)行一項(xiàng)獲批后III期臨床試驗(yàn)，以監(jiān)測(cè)阿茲夫定的療效和安全性，并向國(guó)家藥監(jiān)局提交結(jié)果報(bào)告。

針對(duì)治療新冠肺炎的適應(yīng)癥，國(guó)家藥監(jiān)局則提出了更多要求，要求真實(shí)生物開(kāi)展阿茲夫定對(duì)SARS-CoV-2病毒突變變種的藥效學(xué)研究；積極推進(jìn)正在進(jìn)行的阿茲夫定臨床試驗(yàn)，并于完成后提交試驗(yàn)報(bào)告；持續(xù)收集批準(zhǔn)后的有效性及安全性臨床數(shù)據(jù)；自批準(zhǔn)之日起三年內(nèi)提交所需材料。

真實(shí)生物在聆訊材料中提示了風(fēng)險(xiǎn)，其表示無(wú)法保證能夠及時(shí)完成獲批后的臨床研究。若公司未能定期提交安全報(bào)告或自批準(zhǔn)日期起規(guī)定時(shí)限內(nèi)未提交臨床試驗(yàn)報(bào)告，阿茲夫定的附條件批準(zhǔn)可能遭撤回。

阿茲夫定效果到底如何？

據(jù)真實(shí)生物微信公眾號(hào)今年7月發(fā)布的數(shù)據(jù)來(lái)看，其Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)是采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時(shí)間為5天左右。

在顯著改善臨床癥狀方面，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%（P值

但值得一提的是，真實(shí)生物披露的臨床數(shù)據(jù)非常簡(jiǎn)單，對(duì)諸多具體指標(biāo)等都語(yǔ)焉不詳。此外，阿茲夫定的新冠適應(yīng)癥Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)了1個(gè)主要終點(diǎn)以及17個(gè)次要終點(diǎn)。截至目前，真實(shí)生物僅披露了三個(gè)終點(diǎn)研究情況。

也正基于此，阿茲夫定的效果仍備受爭(zhēng)議。

對(duì)此，常榮山也提出了質(zhì)疑，“國(guó)家藥監(jiān)局要求，阿茲夫定上市后要補(bǔ)臨床使用的數(shù)據(jù)，真實(shí)生物為何還未公布？阿茲夫定附條件批準(zhǔn)上市，其中‘癥狀改善’的指標(biāo)是什么？上市后，‘癥狀改善’方面的數(shù)據(jù)有多少？”

西南證券研報(bào)顯示，真實(shí)生物的阿茲夫定是繼輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片之后的第二款在中國(guó)獲批上市的新冠口服藥。據(jù)了解，該藥物也是我國(guó)首款獲批的自主研發(fā)的口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物，可用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者。

8月9日，國(guó)家衛(wèi)健委網(wǎng)站發(fā)布消息稱(chēng)，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥局辦公室聯(lián)合發(fā)布通知，將阿茲夫定片納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》。按照各地醫(yī)保掛網(wǎng)價(jià)格，阿茲夫定片定價(jià)每瓶270元，每瓶35片，每片1mg。然而19日上午出現(xiàn)在各線上藥店中的阿茲夫定片，同為每瓶1mg*35片規(guī)格，標(biāo)價(jià)在350元-490元/瓶不等。

圖說(shuō)：截圖來(lái)自線上平臺(tái)餓了么，至10點(diǎn)48分，餓了么上可搜到三家線上藥店能夠購(gòu)買(mǎi)該藥品。

病毒學(xué)專(zhuān)家：阿茲夫定無(wú)法預(yù)防新冠，個(gè)人囤藥無(wú)意義

19日中午，常榮山接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者電話(huà)采訪，從阿茲夫定作為新冠口服藥的治療效果出發(fā)，認(rèn)為其進(jìn)入網(wǎng)絡(luò)零售平臺(tái)并不恰當(dāng)。

目前，阿茲夫定僅披露了其治療新冠肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，并未與Paxlovid做頭對(duì)頭試驗(yàn)，難以對(duì)具有不同機(jī)制的兩種藥物做療效的比較，但從Paxlovid與莫努匹韋的治療效果比較看，后者的效果只能達(dá)到前者的40%左右，從側(cè)面說(shuō)明了阿茲夫定的具體使用效果仍有待觀察。

圖片來(lái)源：“真實(shí)生物科技”微信公眾號(hào)截圖

此外，阿茲夫定獲得附條件批準(zhǔn)的第一個(gè)適應(yīng)癥是治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。常榮山表示，艾滋病病毒的致病率/死亡率遠(yuǎn)高于新冠病毒，在各類(lèi)藥物審評(píng)審批中，監(jiān)管部門(mén)對(duì)于艾滋病藥物的安全要求相對(duì)較低，因此阿茲夫定轉(zhuǎn)為新冠口服藥物后，其用藥安全性有待進(jìn)一步觀察。

“（對(duì)于零售），我認(rèn)為現(xiàn)在還不成熟。”常榮山認(rèn)為，除了新冠疫苗能預(yù)防新冠病毒感染，目前所有新冠口服藥物都不具備預(yù)防作用，且或多或少有一定的副作用，這些藥物都需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；個(gè)人在家里使用，甚至健康人群提前購(gòu)買(mǎi)“囤藥”都是不可取的。

另外，感染了新冠病毒的人群也并不是都需要服用新冠口服藥物，即便是目前業(yè)內(nèi)公認(rèn)治療效果較好的Pixlovid，在臨床上也是“不得已而用之的下策”。在實(shí)踐中，各類(lèi)新冠口服藥物還是主要為高齡老人或其他有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病風(fēng)險(xiǎn)的脆弱人群備用。

多家藥企積極研發(fā)新冠口服藥

阿茲夫定片的銷(xiāo)售受到網(wǎng)絡(luò)關(guān)注背后，11月11日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制綜合組發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化新冠肺炎疫情防控措施 科學(xué)精準(zhǔn)做好防控工作的通知》，其中明確提到，要加快新冠肺炎治療相關(guān)藥物儲(chǔ)備。做好供應(yīng)儲(chǔ)備，滿(mǎn)足患者用藥需求。

西南證券發(fā)布的研報(bào)顯示，截至2022年11月6日，全球已有4款新冠口服藥上市，1款藥物提交新藥上市申請(qǐng)，9款藥物處于臨床Ⅲ期（包括老藥新用，其中3款藥物獲得緊急使用授權(quán)）。除已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市的真實(shí)生物的阿茲夫定外，目前國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的分別為處于III期臨床的君實(shí)生物的VV116和開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺。

新京報(bào)貝殼財(cái)經(jīng)記者了解到，從治療機(jī)制來(lái)看，新冠口服藥主要有RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑。而君實(shí)生物在研的新冠口服藥VV116與阿茲夫定作用靶點(diǎn)相同。

除了阿茲夫定片外，目前我國(guó)國(guó)內(nèi)獲批的新冠肺炎治療藥物還有進(jìn)口藥物輝瑞公司的奈瑪特韋片/利托那韋片。與該藥品同屬于3CL蛋白酶抑制劑的技術(shù)路線的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物，近日取得進(jìn)展。11月16日，眾生藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)，控股子公司廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司研發(fā)中的一類(lèi)創(chuàng)新藥物RAY1216片，用于治療輕型和普通型新冠感染患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究完成首例受試者入組。

除眾生藥業(yè)外，先聲藥業(yè)旗下的新冠口服藥也為3CL蛋白酶抑制劑技術(shù)路線，目前正開(kāi)展三期臨床試驗(yàn)。

除了上述幾家企業(yè)外，據(jù)新京報(bào)貝殼財(cái)經(jīng)記者不完全統(tǒng)計(jì)，目前海創(chuàng)藥業(yè)、澤璟制藥、盟科藥業(yè)、中國(guó)生物制藥、前沿生物、科興制藥、歌禮制藥、廣生堂等企業(yè)也在積極進(jìn)行相關(guān)藥物的研發(fā)。

新冠口服藥物同樣面臨國(guó)際品牌競(jìng)爭(zhēng)。根據(jù)真實(shí)生物的聆訊資料，截至2021年12月31日，全球約50家公司將治療COVID-19的抗病毒候選藥物推進(jìn)至臨床開(kāi)發(fā)階段。真實(shí)生物也表示，預(yù)期COVID-19治療領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品將包括默克開(kāi)發(fā)的經(jīng)FDA批準(zhǔn)的莫納皮拉韋、Gilead Sciences（吉利德科學(xué)公司）開(kāi)發(fā)的瑞德西韋以及輝瑞開(kāi)發(fā)的Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）。

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