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暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院張力課題組在蘇國(guó)輝院士的支持下，闡述了運(yùn)動(dòng)后肝臟代謝產(chǎn)物通過(guò)增強(qiáng)腦內(nèi)突觸相關(guān)轉(zhuǎn)錄本RNA甲基化修飾，調(diào)控前額葉皮質(zhì)突觸活動(dòng)性，從而預(yù)防焦慮樣表型發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制。相關(guān)研究于6月1日發(fā)表于《尖端科學(xué)》（Advanced Science）。
有氧運(yùn)動(dòng)是重要的主動(dòng)健康手段，大量的人群研究支持長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)情感和認(rèn)知功能的改善，并能有效降低罹患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但目前對(duì)于運(yùn)動(dòng)改善腦健康的機(jī)制研究多數(shù)仍集中在腦內(nèi)的神經(jīng)元及突觸發(fā)生，或是炎癥、氧化應(yīng)激等微環(huán)境調(diào)控領(lǐng)域；缺少將機(jī)體物理運(yùn)動(dòng)和廣泛的腦環(huán)路調(diào)控聯(lián)系起來(lái)的關(guān)鍵外周-中樞機(jī)制。
該研究首先建立了慢性束縛壓力應(yīng)激（CRS）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)14天跑步機(jī)訓(xùn)練可以有效預(yù)防焦慮樣表型發(fā)生。對(duì)前額葉皮質(zhì)（PFC）進(jìn)行基于N6-甲基腺苷（m6A）修飾的轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序，可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)能有效恢復(fù)CRS后降低的腦內(nèi)m6A水平，且這些差異表達(dá)的m6A位點(diǎn)多數(shù)位于興奮性突觸相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄本上。而通過(guò)人為操縱RNA去甲基酶ALKBH5的表達(dá)水平，證實(shí)了運(yùn)動(dòng)預(yù)防焦慮樣表型發(fā)生，依賴(lài)于其對(duì)腦內(nèi)m6A水平的改善。
進(jìn)一步的研究對(duì)運(yùn)動(dòng)改變腦內(nèi)RNA m6A的外周-中樞生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了解析。RNA m6A修飾高度依賴(lài)于甲基化供體，其中最常見(jiàn)的為S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）；課題組發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)小鼠中，血清和腦內(nèi)的SAM水平顯著上升；而對(duì)不同外周器官進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)肝臟中的SAM合成酶（Mat1a）的表達(dá)明顯提高；通過(guò)敲低肝臟中Mat1a基因表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了運(yùn)動(dòng)改善腦內(nèi)RNA m6A及抗焦慮的作用依賴(lài)于肝臟內(nèi)SAM的生物合成。
該研究主要發(fā)現(xiàn)，慢性有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)促進(jìn)肝臟中一碳循環(huán)（one-carbon cycle），分泌特定的甲基化供體（S-腺苷-甲硫氨酸）入腦，在PFC區(qū)域介導(dǎo)興奮突觸相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的RNA甲基化（m6A），改善皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，增強(qiáng)小鼠對(duì)慢性束縛環(huán)境壓力的抵抗，防止焦慮樣行為的發(fā)生。這些結(jié)果明確了一條肝-腦軸及其介導(dǎo)的代謝-表觀遺傳調(diào)控通路在運(yùn)動(dòng)抗焦慮中的關(guān)鍵作用。
該研究成果為深入解析運(yùn)動(dòng)的腦健康機(jī)制提供了新思路，同時(shí)也為臨床上開(kāi)發(fā)靶向特定“運(yùn)動(dòng)因子”的生物學(xué)標(biāo)記物和運(yùn)動(dòng)替代性藥物奠定了基礎(chǔ)。
值得一提的是，張力課題組在蘇國(guó)輝院士的支持下，自2017年以來(lái)聚焦“運(yùn)動(dòng)改善腦健康的生物學(xué)機(jī)制”這一重大科學(xué)問(wèn)題，構(gòu)建針對(duì)不同情感及認(rèn)知障礙的運(yùn)動(dòng)干預(yù)范式，發(fā)現(xiàn)了慢性有氧運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)可塑性改善的關(guān)鍵分子通路，解析了運(yùn)動(dòng)對(duì)皮層興奮-抑制微環(huán)路重塑的神經(jīng)機(jī)理，初步闡釋了運(yùn)動(dòng)改善突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子細(xì)胞機(jī)制。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202105731
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